拔罐减肥咋样:肠溶阿司匹林是防治心脑血管疾病长期用药的理想剂型

肠溶阿司匹林是防治心脑血管疾病长期用药的理想剂型

　　阿司匹林在抗血小板领域的作用已经被超过20万人参与的200多个随机临床对照试验证实，是拥有最多的循证医学证据、最广的适应证和最佳成本效益比的抗血小板药物。ESC和AHA/ACC等各国指南均将阿司匹林列为抗血小板治疗的基础用药。

　　然而，在世界各地进行的调查却显示，仍有一小部分能从阿司匹林治疗中获益的心血管病高危患者未能坚持长期服用阿司匹林。究其原因，很大程度上是顾虑阿司匹林的不良反应，其中胃黏膜损害是阿司匹林最常见的不良反应。

　　肠溶剂型提高胃肠道耐受性

　　阿司匹林的抗血小板作用是通过抑制血小板内的环氧合酶（COX-1）使血栓素A2合成减少，达到抑制血小板聚集的目的。但阿司匹林在抑制血小板内COX-1的同时，也会抑制胃黏膜上的COX-1催化前列环素（PGs）形成，后者对胃肠黏膜有保护作用。所以阿司匹林主要通过（1）对胃黏膜的直接刺激作用；（2）干扰PGs（主要为PGE2）合成，降低黏膜供血并使具有保护作用的黏液及碳酸氢盐合成减少这两大途径，导致胃肠道不良反应。如果能避免阿司匹林在胃内崩解，并使其在肠道内缓慢释放，保证PG的平衡，就能降低胃肠道不良反应。

　　胃肠道耐受性可通过改变剂型而提高：如微胶囊剂型可使活性成分缓慢释放，经充分缓冲，较常释片剂对胃粘膜的刺激性小。但更好的方法是肠溶片，在肠道内崩解，避免了胃黏膜损伤，如果同时具备缓慢释放的特点，则可进一步降低胃肠道不良反应。所以，能保证充分缓冲的肠溶片是最佳剂型。

　　一项为期3个月的研究比较了不同剂型（普通、缓释和肠溶剂型）阿司匹林与安慰剂对胃黏膜的影响。84例受试者每天服用325mg单一剂型阿司匹林或安慰剂，在胃镜下观察胃黏膜的损伤程度。结果显示，普通剂型阿司匹林更易引起胃肠道不良反应，缓释剂型略佳，但与普通剂型间无显著性差异。肠溶剂型对胃黏膜的影响基本与安慰剂相似，显著优于普通和缓释剂型。所以临床上，应尽量采用肠溶剂型，避免阿司匹林对胃黏膜的直接损害。AHA指南也推荐长期服用阿司匹林应选择肠溶剂型。

　　精确肠溶的拜阿司匹灵

　　肠溶阿司匹林由于制作工艺的不同，疗效和安全性有一定差异。在众多的肠溶阿司匹林中，拜阿司匹灵凭其独特的精确肠溶技术而独树一帜。

　　中华人民共和国2005年版药典指出，肠溶片在特定酸性环境中的溶出度只要小于标示量的10%即可。而拜阿司匹灵肠溶标准远高于国家标准，在胃内完全不溶解，在肠内精确、缓慢释放，即所谓精确肠溶，从而保护胃黏膜，最大限度提高患者的依从性。而其他一些阿司匹林肠溶片的包衣抗酸能力弱，在胃内就有部分溶解，导致胃部不良事件增加。

　　复旦大学药学院曾对我国6种市售阿司匹林肠溶片进行过体外溶出试验比较，以评价其内在质量。研究者将6种阿司匹林分别编号为制剂1-6，其中制剂1为德国拜耳公司生产的拜阿司匹灵。研究结果显示：

　　拜阿司匹灵在酸性介质中不溶解：在模拟胃液（0.1mmol/L盐酸）中，拜阿司匹灵、制剂4和6在2小时内均未见释放，而制剂2、3和5在酸性介质中均有部分释放，分别为6.42%、1.53%和1.78%。

　　提示：由于制作工艺的不同，不同产品肠溶包膜存在差异。目前某些市售阿司匹林由于肠溶包膜的制剂工艺和理化性能等原因，可导致不同程度的胃肠道不良反应。拜阿司匹灵在模拟胃液环境中稳定性良好，无溶出，避免药物与胃壁直接接触，从而降低了胃肠道不良反应。医学教育网搜集

　　拜阿司匹灵在碱性介质中缓慢释放：6种市售阿司匹林肠溶片在pH6.8磷酸盐缓冲液的释放均符合中国药典对肠溶衣片的要求。但将拜阿司匹灵与其他5种制剂进行组间比较显示，拜阿司匹灵与其他5种制剂的主要溶出参数间存在显著性差异（P<0.05），拜阿司匹灵的溶出速度显著慢于其他5种制剂。

　　提示：阿司匹林的肠溶衣包膜在十二指肠快速崩解，导致阿司匹林迅速释放，从而引起胃肠道黏膜损伤。尤其是制剂2、3和5，在酸性介质中就有微量释放，说明制剂的肠溶衣膜理化稳定性不足，在碱性环境中肠溶衣膜将迅速溶解，药物快速释放，对胃肠道黏膜产生刺激和损伤。拜阿司匹灵在模拟肠道环境中的溶出速度慢于其他5种制剂，在保证药物生物利用度的同时达到充分缓冲的作用，进一步降低了胃肠道不良反应。

　　虽然6种制剂的体外溶出限度均符合中国药典的要求，但拜阿司匹灵与其他制剂间仍存在显著性差异。从体外模拟试验看，拜阿司匹灵可以做到精确肠溶，从而避免胃肠道不良反应，是长期用药的理想选择。

　　精确肠溶源于严格的工艺标准

　　肠衣工艺及产品纯度直接决定了肠溶阿司匹林的临床疗效和胃肠道不良反应，严格的工艺标准造就了拜阿司匹灵100mg肠溶片精确肠溶的卓越品质。

　　精心的原料控制：原料控制方面，拜耳企标与国标对比要求更严格（表1）：均匀的原料颗粒避免了阿司匹林非正常颗粒在肠壁的聚集，副产物少表明原料的纯度更高。

　　独特的肠衣工艺：拜阿司匹灵使用水为介质的包衣，包衣厚薄均匀，其独特的工艺使包衣具备强抗酸能力，确保药物在胃内完全不溶解。水为介质是目前国际公认的最佳包衣介质，但以水为介质对设备及工艺要求更严格，需同时控制温度、湿度及喷淋速度等。目前市售的大部分肠溶阿司匹林包衣采用有机介质，抗酸能力弱，稳定性差，导致药物早期快速释放，损伤胃肠黏膜。

　　临床试验证实拜阿司匹灵胃肠道不良反应与安慰剂无差异

　　拜阿司匹灵的顺应性高：拜阿司匹灵100mg上市后进行了一项临床检测，所有受试者（n=2739）均为临床上最常见的心脑血管疾病患者，大部分患者因其他阿司匹林不耐受转而接受拜阿司匹灵治疗。结果显示，最常见的不良事件为胃炎0.99%（27例）和胃痛0.58%（16例）。患者服用拜阿司匹灵100mg，2年后的顺应性高达84.3%.

　　拜阿司匹灵胃肠道不良反应与安慰剂等同：妇女健康研究（Women‘sHealthStudy，WHS）是阿司匹林对健康女性心脑血管事件一级预防的里程碑研究，首次证实小剂量阿司匹林能降低女性卒中的发生率，服用拜阿司匹灵的患者首次卒中危险显著降低24%（P=0.009），主要心血管事件发生率亦有所降低。对65岁以上老年女性的亚组分析证实，阿司匹林给老年女性带来双重收益，不仅首次心肌梗死降低34%（P=0.04），而且首次缺血性卒中降低30%（P=0.05）。WHS同时显示，拜阿司匹灵组出血性卒中发生率和胃肠道不良事件发生率都和安慰剂组无显著差异，说明拜阿司匹灵100mg具有良好的胃肠道安全性。

　　Darius等人进行的研究亦表明，拜阿司匹灵肠溶片胃肠道耐受性和安慰剂等同，与普通阿司匹林相比，拜阿司匹灵肠溶片显著降低胃肠道损害，使上腹部不适主诉减少60%，病休率下降78%，住院率下降64%。

　　小剂量肠溶阿司匹林与胃肠道副作用的研究仍在继续

　　大量随机临床研究提示，采用精确肠溶的小剂量阿司匹林其胃肠道副作用和安慰剂无显著差异，为何会得出此结果？仔细分析可能存在以下几种原因：（1）阿司匹林的不良反应呈剂量依赖性，既往阿司匹林主要作为解热镇痛药物，剂量多在500~1000mg以上，因此具有一定程度的胃肠道副作用。（2）最初人们并不知道阿司匹林抗血小板治疗长期用药的最佳剂量为100mg/d（75~150mg/d），因此当时大量研究多采用300~500mg/d甚至更大剂量的阿司匹林，导致荟萃分析显示阿司匹林抗血小板治疗具有一定的胃肠道副作用，而大量应用小剂量阿司匹林的随机临床对照研究（包括女性健康研究、内科医师研究、国际卒中试验等）显示，其胃肠道副作用与安慰剂无差异。（3）许多其他原因导致的胃肠道不适被误认为阿司匹林所致：胃肠道不适是日常生活中最常见的症状之一，可以由多种因素导致，女性健康研究显示服用安慰剂的患者其胃肠道不适发生率高达59.5%（拜阿司匹灵组发生率为59.7%），在日常临床实践中，此类非阿司匹林引起的胃肠道不适往往被归罪于阿司匹林。（4）肠溶阿司匹林剂型的改进，很大程度上降低了胃肠道不良反应。

　　目前全世界仍有大量的小剂量阿司匹林预防心脑血管事件的随机临床对照研究正在进行（如ASCEND，AAAT，ASPREE等），相信这些试验结果的揭晓，对小剂量阿司匹林是否导致胃肠道不适及其发生率会给出一个更加准确的答案。

　　小结

　　总之，在众多的肠溶阿司匹林中，拜阿司匹灵凭借严格的工艺标准和先进的包衣技术，达到精确肠溶，可以最大限度降低胃肠道不良反应，改善患者依从性。其确切的疗效及卓越的安全性已被临床研究证实，是心血管高危患者长期用药的理想剂型。